疾病概述

　　胃泌素瘤即卓-艾综合征，是以难治性或非寻常性消化性溃疡、高胃酸分泌、非β胰岛细胞瘤为特征的临床综合征。最常见的临床表现是消化性溃疡，见于90%～95%的胃泌素瘤病人，其临床症状常与普通消化性溃疡病人类似。

　　疾病分类

　　消化内科

　　疾病描述

　　胃泌素瘤即卓-艾综合征，是以难治性或非寻常性消化性溃疡、高胃酸分泌、非β胰岛细胞瘤为特征的临床综合征。胃泌素瘤的病因不明，可能来源于胰腺的α1 细胞。由于胃泌素瘤多见于胰腺组织，少见于胰腺外其他组织，且肿瘤较小，故有时肿瘤的准确定位较为困难，但近年来随着B 超、CT 或MRI 诊断技术的提高，为肿瘤的定位创造了良好的条件。如肿瘤无远处转移，肿瘤切除后可达到治愈。

　　症状体征

　　胃泌素瘤病人最常见的临床表现是消化性溃疡，见于90%～95%的胃泌素瘤病人，其临床症状常与普通消化性溃疡病人类似，但症状呈持续性和进行性，对治疗的反应较差。胃泌素瘤病人上消化道溃疡的分布与普通消化性溃疡相近，大约75%的胃泌素瘤病人溃疡位于十二指肠第1 段，胃溃疡较少见。约有1/2～2/3 的胃泌素瘤是恶性的，胃泌素瘤恶性程度最可靠指标是他们的生物学行为，即肿瘤是否有转移，而组织学改变与生物学活性则无明显联系。恶性胃泌素瘤通常为无痛性，生长缓慢。但是，有一小部分胃泌素瘤病人的肿瘤生长迅速且较早发生广泛性转移，可转移到局部淋巴结、肝、脾、骨、纵隔、腹膜表面和皮肤。十二指肠胃泌素瘤通常转移到局部淋巴结，较少转移到肝脏。前瞻性研究表明，淋巴结转移与肝脏转移的胃泌素瘤病人的临床过程存在差异。手术发现仅有局部淋巴结转移而肝脏无转移的病人很少因肿瘤侵袭导致死亡，其存活期常达到或超过25 年无肿瘤进展倾向。事实上，淋巴结转移的胃泌素瘤病人和手术未发现肿瘤的病人临床过程相似。相反，有肝转移的病人预期寿命明显缩短，平均约为8年，常因肿瘤渐进性生长而导致肝功能衰竭。

　　有转移的胃泌素瘤病人血清HCG 以及α、β亚单位水平常增加。20%的恶性胃泌素瘤病人血清α-HCG 水平增加，有广泛转移的胃泌素瘤病人α-HCG 水平显著增加，而良性胃泌素瘤病人血清α-HCG 水平无增高。

　　胃泌素瘤病人溃疡常单发但也可多发。与普通消化性溃疡相比，胃泌素瘤溃疡可位于十二指肠的第2、3 或第4 部，甚至见于空肠。一组回顾性调查显示，14%的溃疡位于十二指肠第1 部远端，11%位于空肠。胃泌素瘤病人溃疡常中等大或较小(直径小于10mm)，但少数溃疡较大，直径超过20mm。手术后易于发生吻合口近端或远端溃疡，且常伴发严重并发症如出血和(或)穿孔。胃泌素瘤病人可发生反流性食管炎、食管溃疡和食管狭窄。由胃泌素瘤病人引起的消化性反流疾病较多见且严重。

　　1/3 以上的胃泌素瘤病人出现腹泻，且可先于消化性溃疡症状8 年之久。大约有7%的胃泌素瘤病人发生腹泻而无溃疡病。腹泻主要是由于上消化道中大量的盐酸引起。通过抽吸胃中胃液可减少或消除腹泻。循环中的胃泌素可能直接影响小肠黏膜的分泌和吸收，尤其是血管中过高的胃泌素可增加肠道分泌K+及减少空肠对水、钠的吸收，这些都可导致腹泻。普通十二指肠溃疡病人血清胃泌素及胃酸分泌率皆正常，他们通常不发生腹泻。这也是该理论的支持依据。少数胃泌素瘤病人出现脂肪泻。引起脂肪泻的机制与下列因素有关：

　　1.脂肪酶极易被上段小肠的大量盐酸酸化，发生不可逆变性而失活。脂肪酶灭活后不能将三酰甘油水解成甘油二酯、单酸甘油酯和脂肪酸，造成脂肪吸收障碍。

　　2.小肠内的低pH 使得某些初级胆酸不能溶解，脂质微团形成减少，而后者是脂肪酸和单酸甘油酯吸收所必需的。胃泌素瘤病人可能有维生素B12 吸收不良，这与内因子无关，虽然胃分泌内因子的功能正常，但小肠内低pH 却影响了内因子促进远端空肠吸收维生素B12的功能，当肠腔pH 调整到7 时，此功能则重新恢复。

　　疾病病因

　　胃泌素瘤的病因不明，可能来源于胰腺的α1 细胞。

　　病理生理

　　1.胃泌素 胃泌素瘤和胃窦黏膜中具有生物活性的胃泌素主要为17 肽胃泌素(G17)，而胃泌素瘤病人血中的胃泌素则具有含34 个氨基酸的较大构型(G34)，健康人和一般消化性溃疡病人血循环中的胃泌素亦为此种类型。胃泌素瘤病人和正常人血清中存在着含硫(胃泌素Ⅱ)和无硫(胃泌素Ⅰ)两种构型，本病患者血清中含硫胃泌素(占59%)比普通十二指肠溃疡和胃溃疡病人及正常人(占37%)高。有证据表明，利用多肽区域特异性胃泌素抗体检测发现，转移性胃泌素瘤病人血清中G17 胃泌素氨基末端与羧基末端免疫活性之比较正常人及非转移性胃泌素瘤患者高。除了G17 和G34，胃泌素瘤病人血清和胃泌素瘤中还有其他分子量较小和较大的胃泌素，包括胃泌素组分1，是一种比G34 稍大的构型，另外2 种是分子较小的片段，即G17 氨基末端的1～13 片段和羧基末端14 肽酰胺(微胃泌素)，前者无生物活性，而后者具有G17 一样的免疫原性和生物活性。胃泌素瘤病人血浆和胃泌素瘤组织中还可发现高浓度的未经剪接的前胃泌素和其他的胃泌素前体。此外，胃泌素瘤病人血浆和胃泌素瘤组织中还可存在大量的甘氨酸延伸型无生物活性的胃泌素和前胃泌素，它们组成某些胃泌素瘤病人主要组织和血液循环中免疫原性胃泌素。胃泌素瘤病人胃壁细胞总数显著增加，估计至少是正常人的3.6 倍，为普通十二指肠溃疡病人的2.3 倍。高胃泌素血症对壁细胞营养作用促使壁细胞总数增加，进而增强了胃分泌盐酸的能力。胃泌素瘤病人胃壁嗜铬细胞增生和嗜铬细胞构成的小的多中心非侵袭性胃类癌，可能代表了血循环高水平胃泌素对这类细胞的直接营养效应。

　　2.胃泌素瘤的定位 胃泌素瘤病人胃泌素瘤最常见的部位在胰腺。与早期认识不同，胰腺胃泌素瘤最常见于胰头而非胰尾。胃泌素瘤也可见于脾门、胃或肝脏。在某些罕见病例，胃泌素瘤可位于胰腺周围和肠系膜淋巴结。胃泌素瘤通常较小，但变异很大，直径大小在0.1～20cm 之间，至少有一半病例胃泌素瘤是多发的。最近的研究表明2/3 的胃泌素瘤病人有胰腺外胃泌素瘤。胰外胃泌素瘤最常见于十二指肠壁。越来越多证据表明胃泌素瘤好发于十二指肠，至少和位于胰腺一样常见。十二指肠壁胃泌素瘤通常位于十二指肠的第1 段或第2 段，主要位于黏膜下，内镜检查或手术探查时易于遗漏。大约50%的十二指肠胃泌素瘤是单发的，直径可达15mm 或小至1mm。若胃泌素瘤只见于淋巴结组织，则难以确定该处肿瘤是原发还是转移来的。然而，有证据表明，那些孤立的淋巴结胃泌素瘤和手术未发现的隐性胃泌素瘤，常为十二指肠壁胃泌素瘤的转移灶。

　　胃泌素瘤可在手术时直接发现，但大多数难以定位或根本无法定位。根据研究资料，大约90%的胃泌素瘤位于称为胃泌素三角的解剖学三角，即上端位于胆囊和胆总管的连接处，下端位于十二指肠第2 和第3 部连接处，中间为胰腺颈和体的连接处(图1)。胃泌素瘤偶可位于卵巢，亦可导致胃泌素瘤。

　　3.多发性Ⅰ型内分泌肿瘤 许多研究估计20%～60%的胃泌素瘤病人有多发性Ⅰ型内分泌肿瘤(mutiple endocrine neoplasia typeⅠ，MEN-Ⅰ)，包括甲状旁腺、胰岛和垂体腺体增生或肿瘤形成，多发性Ⅰ型内分泌肿瘤为高外显率的常染色体基因异常，该基因位于11 号染色体。可能所有多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的病人都累及3 个器官(甲状旁腺、胰岛和垂体)，但并非总有激素过多的临床表现。多发性Ⅰ型内分泌肿瘤的病人中90%～100%存在甲状旁腺功能亢进，通常由甲状旁腺增生所致。几乎所有的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人都存在垂体腺瘤，通常为催乳素细胞瘤，但只有30%病人产生症状。多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人垂体肿瘤通常是孤立的。大约50%～80%的多发性Ⅰ型内分泌肿瘤病人临床表现为胰岛细胞肿瘤，而且这些胰岛