【概述】

　　巨幼细胞性贫血(megaloblastic　anemia)是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。约95%的病例系因叶酸或(和)维生素B12缺乏引起的营养性贫血，其早期阶段，单纯表现为叶酸或维生素B12缺乏者临床上并不少见。营养性巨幼细胞贫血具有地区性，我国以山西和陕西省等西北地区较多见，患病率可达5.3%;恶性贫血在我国则罕见。

　　【诊断】

　　(一)确定巨幼细胞性贫血主要依据血细胞形态学特点结合临床表现进行诊断。周围血象最突出表现为大卵圆形红细胞增多和中性粒细胞核分叶过多。MCV常大于100μM3，MCH常大于32pg。中性粒细胞核分叶过多具有特征性，当血中5叶以上的中性粒细胞超过3%，或找到6叶以上的中性粒细胞，或计算100个中性粒细胞的核叶平均数超过3.5，或5叶以上和4叶以下中性粒细胞的比率超过0.17，均具有诊断价值。重症病例常呈全血细胞减少，网织红细胞减少。骨髓呈增生象，巨幼红细胞系列占骨髓细胞总数的30%～50%，其中巨原红及巨早幼红细胞可达半数以上，需注意在维生素B12或叶酸治疗开始6～24小时后即可找不到典型巨幼红细胞。中性粒细胞分叶过多要早于巨幼红细胞出现，粒系巨型变在治疗后恢复要迟于巨幼红细胞。巨幼红细胞糖原染色阴性。

　　(二)确定维生素B12或叶酸缺乏可用下列检查：

　　确定维生素B12缺乏可用下列检查

　　(1)血清维生素B12测定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特异度均高于前者，且测定方便。正常值为200～900pg/ml，低于100pg/ml诊断为缺乏。

　　(2)尿甲基丙二酸测定：维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻，使体内甲基丙二酸量增多并从尿中大量排出。正常人尿中仅排出微量(0～3.5Mg/24H)。

　　(3)维生素B12吸收试验(Schilling试验)：空腹口服57钻标记的维生素B120.5μg，2小时后肌注未标记的维生素B121Mg，收集24小时尿测定排出的放射性。正常人应超过7%，低于7%表示维生素B12吸收不良，恶性贫血常在4%以下。如吸收不良，间隔5天重复上述试验，且同时口服60mg内因子，如排泄转为正常，则证实为内因子缺乏，否则为肠道吸收不良。如给病人服用抗生素后吸收有改善，提示肠菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致。

　　确定叶酸缺乏可用下列检查

　　(1)血清及红细胞叶酸测定：可用微生物法和放射免疫法测定。正常血清叶酸浓度为6～20ng/ml，叶酸缺乏者常低于4ng/ml;正常红细胞叶酸浓度为150～600ng/ml，低于100ng/ml表示缺乏。红细胞叶酸可反映体内贮存情况，血清叶酸易受叶酸摄入量的影响，因此前者诊断价值较大。

　　(2)尿亚胺甲酰谷氨酸(FIGlu)：排泄试验给患者口服组氨酸15～20g，收集24小时尿测定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量为9mg/24H以下。叶酸缺乏时，组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸发生障碍，大量FIGlu在体内堆积随尿排出。

　　有助于区别叶酸或维生素B12缺乏的其他检查

　　(1)脱氧尿嘧啶核苷抑制试验：取骨髓细胞或经植物血凝素激活的淋巴细胞加脱氧尿嘧啶核苷孵育后再加入3H标记的胸腺嘧啶核苷，一定时间后测定掺入细胞核中DNA的3H量。正常骨髓细胞或激活淋巴细胞能利用脱氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H标记的胸腺嘧啶核苷掺入量就少(小于正常对照的12%)。当叶酸或(及)维生素B12缺乏时，脱氧尿嘧啶核苷利用障碍，3H-胸腺嘧啶核苷掺入量增多。如事先加入叶酸或维生素B12来纠正其抑制率的减弱，则有助于区别叶酸或维生素B12缺乏。

　　(2)诊断性治疗：试用生理剂量的叶酸(0.2mg/d)或维生素B12(1μg/d)治疗10天，观察用药后患者是否有临床症状改善，网织红细胞升高，巨幼红细胞形态迅速好转以及血红蛋白上升，从而达到诊断目的。由于应用生理剂量故有助于鉴别叶酸或维生素B12缺乏。

　　(三)营养性巨幼细胞性贫血是一个逐渐发展过程，经历叶酸或维生素B12储备减少、代谢异常，最后才引起缺乏性贫血。了解其发展顺序有助于正确理解各项实验室检查的结果。如叶酸缺乏在第2～3周：血清叶酸水平降低;第6～8周：中性粒细胞呈现分叶过多;第13～14周FIGlU排泄试验阳性;第17周：红细胞叶酸水平降低;第18周：红细胞呈大卵圆形;第19周：骨髓细胞呈现巨型变;第20周：出现贫血。

　　(四)巨幼细胞性贫血如合并缺铁性贫血，其红系的巨型改变可被掩盖而不典型，周围血液可见两种类型红细胞，有称为“二形性贫血”，但该时粒系的巨型改变则不易被掩盖，可资鉴别。巨幼细胞性贫血时，血清铁、运铁蛋白饱和度、血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，如降低则表示有缺铁。

　　【治疗措施】

　　(一)补充治疗　根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100μg，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000μg以上。以后改为维持量，每月100μg，也可每2～4月给予1mg，但以每月给予一次维持量复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约4～6周贫血被纠正。

　　(二)其他辅助治疗　上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素C、B1和B6。

　　(三)病因治疗　应积极去除病因，治疗原发疾患。

　　【病因学】

　　(一)维生素B12缺乏症

　　摄入不足，需要量增加　单纯摄入不足引起者甚罕见，仅见长期严格素食者。需要量增加见于妊娠、婴幼儿、溶血性贫血、感染、甲状腺机能亢进及恶性肿瘤等。

　　吸收障碍　系维生素B12缺乏症的主要原因。有：①缺乏内因子。见于恶性贫血，存在内因子的抗体：阻断抗体和结合抗体，前者阻止维生素B12与内因子结合，后者能和内因子-维生素B12复合体或单独与内因子结合，以阻止维生素B12吸收。内因子缺乏也见于胃全部或大部切除及胃粘膜腐蚀性破坏，胃全切除术后发生巨幼细胞性贫血时间平均为5年，约30%～40%的次全胃切除者有维生素B12吸收不良。罕见病例有分泌无活力的内因子。②小肠疾病，如小肠吸收不良征群、口炎性腹泻、节段性回肠炎、回肠切除后、小肠淋巴瘤及硬皮病等。小肠病变常同时有叶酸和铁的吸收减少。此外，尚有罕见的家族性选择性吸收不良症(Imerslund综合征)。③某些药物，如对氨柳酸钠、新霉素、苯妥英等，影响小肠内维生素B12的吸收。④阔节裂头绦虫寄生在较高小肠部位，手术盲袋形成及回肠憩室炎因其中细菌繁殖，都可夺取食物中维生素B12，引起吸收减少。⑤胃泌素瘤和慢性胰腺炎<